标题：Claudin18.2靶点：从Zolbetuximab到EO-3021，机遇与挑战并存
Claudin18.2靶点因其独特的潜力吸引了全球制药行业的广泛关注，被视为癌症治疗领域的一颗新星。Zolbetuximab的成功临床表现证实了该靶点的价值，但同时也暴露出其局限性，尤其是在患者选择和疗效提升方面。尽管如此，这些局限性并未阻碍创新的脚步，反而激发了行业对更优疗法的追求。国内药企如康诺亚等，在Claudin18.2 ADC领域的突破性进展，不仅展示了中国医药创新的实力，也推动了全球范围内的研发热潮。然而，药物研发的不确定性再次被Elevation的EO-3021所凸显，其近期临床结果的不尽人意，不仅影响了市场对该药物的期待，也提醒业界，即便是在最具前景的靶点上，探索高效的治疗方案依然充满挑战。本文将深入探讨Claudin18.2靶点的机遇与挑战，以及未来可能的发展方向。
来源：市场资讯
转自：氨基观察
作者 | 郑晓
火热的靶点与前沿技术的结合，往往预示着激动人心的科学故事的诞生，Claudin18.2靶点正是这样一个例子。
Zolbetuximab的临床成功，证明了该靶点的开发价值，同时它的局限性也为其他竞争者提供了超越的机会。
在此背景下，众多药企纷纷加入竞争。尤其是ADC领域更为火热，国内如康诺亚等Claudin18.2 ADC药物的顺利出海，进一步激发了行业的热情。
然而，药物研发的道路从来都不是一帆风顺的。过去，出海的Claudin18.2 ADC分子主要是早期管线，潜力还有待验证。随着研发推进，部分分子的局限性才会逐步显现。
8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC药物EO-3021的最新临床结果：与此前的数据相比，EO-3021的疗效“大滑坡”。
尽管这并不意味着EO-3021的彻底失败，但却降低了市场对它的预期。在该消息的影响下，Elevation单日股价暴跌63.37%。
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超越FIC
在Claudin18.2领域，FIC已经没有悬念，zolbetuximab获得FDA批准只是时间问题。
然而，FIC并不等同于性能上的“完美”，通常情况下仍存在显著的改进空间，这正是Me-better和BIC药物研发的基础。
Zolbetuximab由于分子的缺陷，存在两大明显的局限性：
第一，它只对Claudin18.2高表达（≥75%）的患者有效。这限制了其应用范围，因为在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达的患者仅占33%-37%。特别是在患者群体最大的胃癌领域，高表达患者的占比更是只有大约20%。
第二，即使在高表达患者群体中，其疗效也有待提升。GLOW试验显示，无论PD-L1的表达水平如何，zolbetuximab与CAPOX的联合使用，可以将Claudin18.2阳性患者的PFS（无进展生存期）从6.80个月提高至8.21个月。在Claudin18.2阳性患者群体中，这一提升与O药（纳武利尤单抗）联合化疗的效果基本相近。参考CheckMate-649研究，纳武利尤单抗加化疗的中位PFS为7.7个月。
因此，超越zolbetuximab成为入局Claudin18.2靶点药企的一大目标，ADC药物是实现这一目标的热门方向之一。
目前，信达生物的IBI343于5月7日获NMPA纳入突破性治疗药物品种，康诺亚的CMG901 、恒瑞医药的SHR-A1904以及礼新医药的LM-302临床进度位于前列。
根据早期临床试验数据，部分分子展示出良好的有效性和安全性，进一步推高了市场预期。当然，超越FIC的故事，并不会那么顺利。
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预期走低
某种程度上，EO-3021就上演了高开低走的故事。
一直以来，EO-3021的吸引力在于其减毒增效的潜力。
与传统的MC连接子不同，EO-3021采用了经过工程设计的谷氨酰胺转移酶定点偶联技术，通过催化抗体上的谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC连接子的偶联，实现了精准的定点偶联。
与同类ADC药物相比，这种技术改进使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游离毒素更低，理论上能够最大程度地提高疗效并提供更好的安全性。
在国内进行的临床试验中，EO-3021似乎证实了这一点。其在给药剂量范围内显示出良好的安全性和耐受性，并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中，达到了47.1%的客观缓解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，这一结果由于对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求，因而显得尤为引人注目。
然而，根据Elevation公司公布的最新数据，EO-3021的预期有所走低。
首先，治疗效果显著下降。Elevation的最新数据显示，在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，与之前的临床结果相比，出现了大幅下降。
其次，药物的安全性看起来并不突出。临床试验共设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组，但在2.9mg/kg的高剂量组中，6名患者中有4例出现了剂量限制性毒性（DLT），导致剂量被严格限制，后续临床试验只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。
因此，在上述临床数据公布后，Elevation的股价遭受重创，跌幅超过60%，市值几乎归零。
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警示与教训
Elevation股价的暴跌，为我们敲响了警钟，提醒着创新药企在激烈竞争的医药领域中，只有超越常规的优秀表现才能够满足市场的高预期。
实际上，EO-3021在特定患者群体中，如Claudin18.2表达量≥20%的7名患者，显示出了42.8%的ORR和71.4%的DCR，这表明它在高表达群体中仍具有潜力，其适用范围可能仍然会显著高于zolbetuximab。
然而，在Claudin18.2这一竞争激烈的领域，仅仅达到预期是不够的，只有超预期的表现才能确保在市场中的立足之地。如果药物只能展现出平庸的疗效，市场对其的预期自然会降低。
针对这笔意外，我们更应认识到，在没有确凿的数据支持之前，我们不能仅仅为了技术而支付溢价。尽管ADC药物展现出强大的竞争力，但它们并不总能提供预期之外的疗效。
退一步来说，ADC药物的研发并非简单的算术问题。连接子、毒素和抗体之间的相互作用并非简单的累加，而是涉及到复杂而精细的作用机制，任何微小的变化都可能对药物的整体效果产生重大影响。
当然，更重要的是，我们不能仅仅因为一项交易被标记为“重磅BD”就盲目乐观。在医药产业中，高度确定性的技术仍然稀缺，药物研发的高风险是常态。
因此，即使一款药物的商业化里程碑付款很高，首付款可能仍然很低，这反映出后续开发过程中仍然存在巨大的不确定性。从过往的经历来看，最终能够兑现里程碑款的BD，只会是少数。
换句话说，在药物研发过程中，即使初步结果显示潜力，我们也需要持续关注临床试验的长期结果，并准备应对可能出现的挑战和变动。
